eNOS基因多态性与原发性高血压相关性的研究进展
发布日期：2013-01-11 浏览次数 ：1531
eNOS基因多态性与原发性高血压相关性的研究进展 前言
原发性高血压（Essential Hypertension，EH）是危害人类健 康的主要疾病之一，它是导致脑卒中、冠心病、心功能不全、肾 脏疾病等的主要因素[3]，总患病率和总死亡率逐年增高，已成为 慢性非传染性疾病的防治重点。1959年开展了一次高 血压抽样调查，当时的患病率是5.11%[2]，到2002年，前后进行 了四次高血压调查，从5.11%逐年增长，2002达到了18.8%，增 长趋势相当惊人。我国现患高血压人数达到2个亿，患病率越 来越多，基于以上情况，EH的早期预防已刻不容缓。EH是一种 由遗传因素和环境因素共同决定的复杂多基因病，其预防措施 除了从改善环境、饮食等因素着手以外，某些遗传因素的差异 同样起重要作用。为了寻找EH易感基因的座位，多种研究策 略已被广泛采用，包括候选基因克隆、全基因组扫描和比较基 因组法以及以上几种方法的结合。候选基因途径是目前EH研 究中应用多的策略。在众多候选基因中内皮型一氧化氮合酶 （endothelial nitric oxide synthase,eNOS）基因由于对血压调节的 重要作用而倍受重视。
1 eNOS概况
人类基因组有3种不同的基因编码NOS[3]，分别为内皮型 一氧化氮合酶基因(eNOS)，诱导型一氧化氮合酶基因（iNOS） 和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）基因。它们在不同细胞的不 同刺激下合成NO，发挥不同的作用。在三种NOS基因中， eNOS基因是高血压的重要候选基因。eNOS基因是结构型一 氧化氮合酶在内皮细胞的表达。在血管壁，NO从内皮细胞弥散 到血管平滑肌细胞激活此处的鸟苷酸环化酶，引起血管平滑肌 细胞的松弛、血管舒张。1980年Furchgjott发现NO作为内皮 衍生的舒张因子发挥生物学效应。NO可以调节血管收缩张力， 还可以通过抑制血管平滑肌的收缩和血小板的聚集影响血流。 一氧化氮合酶是一氧化氮合成的限速酶，一些研究发现，高血 压患者体内一氧化氮合成减少，内皮细胞依赖性血管舒张受 限，这种变化可能与内皮型一氧化氮合酶基因变异有关。敲除 eNOS基因的小鼠其血管对乙酰胆碱的舒张反应明显降低，可 引起血压升高[4]，由此而知，eNOS基因多态性与高血压相关。
2 eNOS基因结构及其多态性
人类eNOS基因位于7p35--p36区，包括26个外显子，全 长21kb。到目前为止，已经在eNOS基因中发现6个多态性位 点--4个单核普酸多态性(启动子区域转录起始点上游一786 的T/C突变、内含子18的A/C突变、内含子23的G/T和外显 子7的G/T突变)、内含子4的27bp可变数目串联重复顺序 (WNTR)和内含子13的CA重复多态性[5]。
3 eNOS基因多态性位点与原发性高血压的关系
3.eNOS基因多态性与原发性高血压相关性的研究进展eNOS基因27bpVNTR多态性与EH发病密切相关，根据 重复次数不同有两种等位基因，重复4次为a等位基因，重复 5次为b等位基因。1998年Uwabo等[6]次报道27bpVNTR多 态性与日本东京人EH相关，认为a等位基因可能是日本人 EH的特异性遗传标志。Rodriguez[7]报道eNOSa/b与高血压直 接相关，认为eNOSa/b基因多态性中bb纯合子对血压有保护 作用。俄罗斯Mustafina等[8]的一项研究发现EH伴有左室肥厚 组eNOSa/b基因型和a等位基因频率有显著增加，同时有 eNOSb/b基因型和b等位基因频率的减少，认为eNOSa/b基因 型与俄罗斯EH的发生相关。Rodríguez等[9]研究也发现 eNOSa/b基因型与西班亚EH的发生相关，且与环境有交互作 用。路萍等[10]研究了北京某地区137例高血压患者，发现 eNOS基因27 bpVNTR重复a等位基因与高血压相关，携带重 复a等位基因的人具有罹患高血压的可能性。研究还发现 eNOS基因27bpVNTR与EH的相关性与基础的内皮NO释放 水平有关。Tsukada等[11]报道携带a等位基因者基础的内皮NO 释放水平明显低于带b等位基因者。赵晓云等[12]研究结果 与Tsukada一致。对于eNOS基因与EH的相关性也有不一致 的观点。Yokoyama等[13]研究了京都107例EH患者和362例 健康人，未发现eNOS27bpVNTR的等位基因与血压相关。 Benjafield等[14]研究了澳大利亚父母血压正常的健康人112例 和父母均是高血压的112例EH患者，未发现eNOS基因的等 位基因与高血压相关，但发现携带a等位基因与血脂和体重指 数有关。Ayhan等[15]研究也未发现eNOS基因27bpVNTR与土 尔其的高血压相关。赵琪等[16]研究发现北方汉族 eNOS基因多态性与EH无关。而对于新疆哈萨克族eNOS基 因27bpVNTR与EH的相关性研究，徐新娟等[17]研究了来自不 同地区的新疆哈萨克族住院的高血压病人195例和来自阿勒 泰牧区哈萨克族健康对照182例，结果表明eNOS基因 27bpVNTR多态性可能与新疆哈萨克族EH无关，但EH患者 eNOSa/b基因型甘油三脂水平高于eNOSb/b基因型。邓峰美 等[18]研究了新疆塔城地区沙湾县同一牧区151例EH患者和 139例健康对照者，结果表明eNOS27bpVNTR基因与可能该 地区哈萨克族EH无关，基因型及等位基因频率与赵琪 等[16]报道的北方汉族接近，而与来自比利时的黑人和白 人、波兰、意大利人群的报道不同[19~21]。有学者已发现eNOS基 因多态性与不同的eNOSmRNA水平及酶活性有关[22]，提示新 疆哈萨克族EH的发生是否通过包括该位点在内的eNOS基 因多态性而影响eNOS基因活性和NO水平，基因分布存在种 族差异，但目前的研究结果不尽一致，值得在同一地区的不同 人群同步进行研究。
3.2 eNOSG894T与原发性高血压
该突变导致相应蛋白产物第298位上的谷氨酸被替换成 天冬氨酸(Glu298Asp)而影响eNOS活性[23]。1998年Lacolley等[24] 在法国高加索人群中次对G894T变异与EH关系进行研究， 发现EH组G等位基因频率显著高于对照组。Veldman等[25]研 究发现G894T与NO产物减少有关而与EH相关。Chen等[26] 研究显示日本人原发性高血压为G894T的T等位基因携带 者。李东宝等[27]报道G894T的T等位基因与汉族人EH的 发生相关，T等位基因携带者可能通过减少内皮NO的释放参 与EH发病。张丽萍等[28]研究认为G894T的T等位基因可能是 新疆维吾尔族人群EH的易感基因。Tang等[29]也报道该位 点在的哈尼族和黎族不同，携带T的基因与两个民族的 EH相关，这与Srivastava等[30]报道的印第安人研究结果一致。 而Kishimoto等[31]在日本大样本人群中研究结果发现，该位点 多态性与EH发生无关，认为在日本人群中该位点多态性不是 EH易感基因；在巴基斯坦人群[32]也得到同样的结论。我国谭建 聪[33]和赵琪[16]等报道G894T多态性与汉族人EH无关。而 对于新疆哈萨克族人群徐新娟等[34]研究表明该位点可能与新 疆巴里坤哈萨克族男性高血压有关，且基因型和等位基因分布 与比利时的黑人和白人[19]、芬兰人[35]、高加索人[36]明显不同，进 一步提示G894T基因分布存在种族差异，但该研究样本量偏 小，只涉及哈萨克一个民族，且无同步研究eNOS活性和NO 水平。目前对于G894T与与EH的关系尚存在争议，因此需要 与同一地区其他民族如汉族比较进一步研究，并且扩大样本含 量，开展大规模的流行病调查。
3.3 eNOST786C与原发性高血压
突变前后的等位基因分别为T、C等位基因。Senthil等[37]认 为位于启动区的T786C突变可能通过影响eNOS基因转录的 起始过程，使eNOS基因合成减少，从而影响血压变化，近年来 备受关注。Hyndman等[38]和Fernandez等[39]分别研究了T786C 基因多态性与加拿大和比利时的黑人和白人EH的相关性，发 现携带C/C基因型人群有更高的收缩压水平，且患EH的危险 性亦增高;而同期日本学者Tsujita等[40]研究日本人群T786C突 变对EH的易感性无影响。李冬宝等[41]认为T786C的C等 位基因与汉族人EH相关，C等位基因携带者可能通过减 少内皮NO的释放参与EH发病。研究结果还显示在上述研究 的不同人群中，T786C基因型和等位基因频率存在种族差异。 近年来有关T786C多态性与EH的相关性报道不多，而且缺乏 较大样本的资料。但由于该多态位点位于启动区，其突变可能 会影响eNOS基因转录的起始过程，可能是eNOS基因多态位 点中较为关键的易感基因，有必要在新疆地区的不同人群中进 行研究。目前在新疆地区各民族人群中是否存在该位点基因多 态性，其基因多态性分布特征如何，是否影响eNOS基因活性 和NO水平及与EH的相关性如何均未见报道。
4 eNOS基因与临床的关系
原发性高血压发病是一种常见病、多发病，其发病机制还 不是很明确。内皮功能不全是原发性高血压的早期表现之一， 高血压亦会促进内皮功能障碍的发生发展，二者互为因果，临 床检测EH患者血浆NO水平明显降低，提示eNOS基因改变 与EH发病密切相关[44]，其相互作用机制还需要进一步研究。我 国高血压的流行具有患病率高、致残性高、病死率高的"三高" 特点，同时又存在着知晓率低、服药率低、控制率低的"三低" 现象，未经控制的高血压是导致心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、 终末期肾病和外周血管疾病等的主要危险因素之一[45]。
5结论eNOS基因多态性与原发性高血压相关性的研究进展
从以上可以看出不同的研究得出的eNOS基因多态性与 高血压的关系也有不同的结论。不同的种族、环境、地区及饮食 的影响可能是产生差异的原因。随着分子生物学技术的不断发 展和进步，对基因可能会更深入地进行动物模型研究。血压是 一种数量性状，多个基因和环境等因素共同作用影响血压水 平。单个基因对血压的影响是微弱的，进行设计多个基因和大 样本的重复实验，对明确高血压的发病机制和为临床提供新的 治疗方案有重要的意义。
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